Antigene in der Immuntherapie

von Bernhard Knappe, Vorstand Wilhelm Sander-Stiftung

05.05.2008

Dem Immunsystem wurde schon früh eine zentrale Rolle bei der Kontrolle und Bekämpfung von Tumorerkrankungen beigemessen. Tumorzellen zeigen auf ihrer Zelloberfläche Proteinstrukturen, welche dem Immunsystem "fremd" sind und durch so genannte toxische Zellen des Immunsystems erkannt werden. Die Entdeckung solcher krebsspezifischer Antigene hat zur Entwicklung verschiedener Immunisierungsstrategien geführt, die die Auslösung einer möglichst starken spezifischen Immunantwort gegen Krebszellen zum Ziel haben und somit deren Zerstörung bewirken können.

Zurzeit sind verschiedenste Proteinstrukturen bekannt, die eine ausgeprägte Tumorspezifität besitzen und als Tumorantigene bezeichnet werden. Zu dieser Gruppe zählen die zuerst auf Melanomzelllinien entdeckten MAGE-Antigene. Das Vorkommen solcher tumorassoziierter Antigene macht sie zu attraktiven Zielstrukturen für eine Tumorimmuntherapie. Ihr heterogenes und teilweise auch zu geringes Vorkommen auf Tumorzellen führt leider häufig dazu, dass trotz aktiviertem Immunsystem, nicht alle Tumorzellen erkannt und eliminiert werden können.

Das Ziel der Arbeitsgruppe von Frau Dr. Schwarzenbach war die Expression der MAGE-Antigene auf der Zelloberfläche zu erhöhen. Sie konnte zeigen, dass in verschiedensten Zelllinien unterschiedlicher Tumorarten eine induzierte DNA-Demethylierung zusammen mit einer Histon-Acetylierung eine starke Aktivierung dieser Gene zur Folge hat.

Die DNA-Methylierung dient der Zelle im Allgemeinen dazu die Genexpression auszuschalten sowie Faktoren zu rekrutieren, welche zu einer dichteren Verpackung der DNA in diesen Bereichen führt. Die Verpackung der DNA (Chromatinstruktur) ist ebenfalls ein bedeutsamer regulatorischer Mechanismus für die Transkription. Dabei spielen die Histone eine zentrale Rolle. Die Histone bilden einen zentralen Oktamerkern, um den die DNA zweimal gewickelt ist. Diese Verpackung der DNA wird durch posttranskriptionale Modifikationen der Histone reguliert. Die Histon-Acetylierung führt zur Auflockerung der DNA-Struktur und Genexpression. Am molekularen Mechanismus der Verknüpfung zwischen Chromatinstruktur und DNA-Methylierung sind Repressorkomplexe beteiligt, die mit Hilfe der Methyl-CpG-Bindungsdomänenproteine an methylierte DNA binden. Diese Komplexe bestehen aus Proteinen, die zur Bildung einer kompakten und transkriptionell inaktiven Chromatinstruktur beitragen.

Basierend auf der Assoziation zwischen DNA-Methylierung und Histondeacetylierung, welche für die Inaktivierung der MAGE-Antigene verantwortlich ist, zeigten die Analysen die Beteiligung eines spezifischen Methyl-CpG-Bindungsdomänenproteins MBD1 in der Regulation der MAGE-Antigene, wobei die Repression durch MBD1 methylierungsunabhängig war.

Die Einblicke in die Regulation und Repression der MAGE-Antigene sollten die MAGE-basierende Tumorimmuntherapie verbessern.

Kontakt: Dr. Heidi Schwarzenbach, Institut für Tumorbiologie, Universitätsklinikum, Martinistraße 52, 20246 Hamburg

Tel. +49 (40) 42 803 3474 Fach +49 (40) 42 803 6546

e-mail: hschwarz@uke.uni-hamburg.de